Benfotiamine 23

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Todo sobre Drogas, en vivo, por el doctor Anthony MELVIN Crasto, Worlddrugtracker, millones Ayudar, 9 millones de visitas en Google, límites de empuje, 2,5 lakh más conexiones en todo el mundo, 10 lakh y vistas en este blog en 211 países, las opiniones expresadas son mi personal y en ningún sentido sugerir los puntos de vista de la organización profesional o la empresa que represento, utilizar las teclas Ctrl + Y CLAVE para ampliar Ver BLOG Benphothiamine; Betivina; Biotamin; Neurostop; Nitanevril; 22457-89-2 466.447882 g / mol PM Benfotiamine (Rinn. O S - benzoylthiamine O-monofosfato) es un derivado sintético S-acilo de tiamina (vitamina B1). Se ha autorizado para el uso en Alemania desde 1993, bajo el nombre comercial Milgamma. (Las combinaciones con piridoxina o cianocobalamina también se venden bajo este nombre.) Se prescribe para el tratamiento de la ciática allí y otras condiciones dolorosas de los nervios. [1] Usos Benfotiamine se comercializa principalmente como un suplemento dietético antioxidante. En un estudio clínico con seis pacientes, benfotiamina rebajado AGE por 40%. [2] Benfotiamine puede ser útil para el tratamiento de la retinopatía diabética. neuropatía. y nefropatía sin embargo s) sustratos a la vía de las pentosas fosfato. reduciendo de este modo los AGE tisulares. [4] [5] [6] [7] [8] Farmacología Después de la absorción, benfotiamina puede ser desfosforilado por las células que llevan una fosfatasa ecto-alcalino a la S-benzoiltiamina soluble en lípidos. [9] Benfotiamine no se debe confundir con allithiamine. un derivado de disulfuro de tiamina de origen natural con un perfil farmacológico distinto. [10] El Benfotiamine, descrito en la patente de Estados Unidos. no. 19623064000 nombres en inglés de Estados Unidos: S-benzoiltiamina O-monofosfato nombre común: Benfotiamine, nombre químico: S - 2- [[(2-metil-4-amino-5-pirimidinilo) metil] propionilamino] -5-fosfonato-2- penteno-3-tiol benzoato, fórmula C 19 H 23 N 406 de peso molecular PS 466,45 la siguiente fórmula estructural: Composición química de la misma especie, en diversas condiciones físico-químicas, la cristalización en dos o estructura más diferente del fenómeno cristalina, también conocido como polimorfos o homogénea un polimorfo imagen de drogas es un fenómeno común del descubrimiento de fármacos, calidad de los medicamentos es una factor importante. Varios polimorfos tienen diferentes propiedades físicas, tales como apariencia, punto de fusión, dureza, velocidad de disolución, estabilidad química, estabilidad mecánica, etc. diferencias, estas diferencias en las propiedades físicas de la veces afectan a la estabilidad del fármaco, la biodisponibilidad, incluso la disponibilidad de medicamentos . Por lo tanto, en el desarrollo de fármacos, se debe considerar totalmente los problemas de drogas de tipo poli, el tipo de estudio y control en el desarrollo de fármacos de contenido significativo de investigación. La benfotiamina, vitamina B 1 derivados solubles en lípidos, la mejora de las vitaminas hidrosolubles B1 baja biodisponibilidad de desventajas, el aumento de la sangre y los tejidos. concentración de tiamina, mejorando así la eficacia. La principal aplicación de los siguientes aspectos (1) para la prevención de la enfermedad de deficiencia de tiamina y tratamiento; (2) vitamina B 1 que aumenta la demanda, de la absorción de los alimentos no es suficiente maquillaje, la fatiga, el hipertiroidismo, gestación, lactancia, el trabajo manual vigorosa, etc.); (3) para el tratamiento de la no-l 酒 性 lopinavir, gramos de enfermedad cerebral; (4) para el tratamiento de la fiebre; (5) para la enfermedad, la deficiencia de tiamina y especulativo y trastornos metabólicos asociados con el tratamiento, tales como: dolor neuropático; dolor muscular, dolor en las articulaciones; Peripheral-inflamatorio, nervio periférico La parálisis; trastornos del metabolismo del miocardio, estreñimiento, disfunción de la motilidad gastrointestinal. El Benfotiamine como vitamina B 1 agentes suplementarios han sido en los Estados Unidos, Japón, Europa, etc mercado en todo el mundo. Estudios recientes han demostrado que, en el benfotiamine neuropatía periférica diabética y retinopatía del efecto terapéutico significativo. Además, nuestros estudios, benfotiamina pueden también aplicarse a la prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento. la enfermedad de Alzheimer será el siglo 21 amenazan ambas enfermedades humanas la más grave. Se estima que en todo el mundo para el año 2010 dC por los gastos médicos hasta 6040 de millones de dólares, la misma global del producto nacional bruto de 1% China y los EE. UU., el mundo se han producido las siguientes dos clases de medicamentos aprobados para el tratamiento de la EA: inhibidores de la colinesterasa y N-metil D-aspartato (NMDA) antagonista de los receptores son mejores o síntomas de los pacientes con EA, la progresión lenta de la enfermedad no impide o revertir la progresión de una enfermedad. El Benfotiamine al inhibir el azúcar sintasa quinasa 3 (glucógeno sintasa quinasa-3, GSK -3) actividad, disminución de la proteína beta-amiloide cerebral (beta-amiloide, alfa-beta) la deposición y la fosforilación de la proteína tau, reducir la enfermedad de Alzheimer, patológica dañar. Actualmente disponibles, benfotiamina principalmente en la forma de comprimidos y polvos se administra en la forma de, todas las formulaciones no están relacionados con la forma Benfotiamine materia prima aún no ha sido el cristalino Benfotiamine ser estudiado sistemáticamente, la presente patente de los EE. UU.. no. primero para el benfotiamine del estudio sistemático de diversas formas, que ilustran diferentes características de forma Benfotiamine y su viabilidad. Como un agente farmacéutico Se añadió al ácido polifosfórico 4000kg caldera de reacción, se calentó a 100 120 ° C, los lotes 1000kg vitamina BI añadidos al padre de reacción, añadir, después de mantenerse en este rango de temperatura de 8 horas, se añadió 3000kg enfriamiento con agua después de la reacción, la temperatura se elevó a 80-90 ° C hidrólisis de 10 horas; se enfrió a temperatura ambiente, se añadió a la mezcla de la caldera 5000kg trioctilamina de éter metil terc-butil = WPA / 1/1; acuosa de metanol 5000kg fase para precipitar un sólido, se centrifuga para obtener un crudo monoéster 1200kg vitamina ácido fosfórico BI; la vitamina 1200kg `primer BI crudo monoéster de fosfato en el agua 6000kg latidos mixta, abajo a O 5 ° C, dejando caer líquido en este rango de temperatura ajustando el valor del pH del sistema de base a 12,0 14,0; PH tras el ajuste para asegurar que la temperatura del reactor 10 Se añadió 25 ° C dentro de 1200 kg de cloruro de benzoilo gota a gota, después de la adición es completa calor para completar la reacción; filtró y el filtrado ajustar el pH 3,5-4,0 sólido precipitado se aisló y se secó para dar un sólido blanco 1200kg, a saber benfotiamina. Rendimiento: 77,38%, Pureza: 98,70% ο Se añadió al ácido polifosfórico 5000kg caldera de reacción, se calentó a 80 100 ° C, los lotes 1000kg vitamina BI añadidos al padre de reacción, añadir, después se mantuvo a esta gama de temperaturas de 6 horas, se añadió 5000kg enfriamiento con agua después de la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas de hidrólisis; se enfrió a temperatura ambiente, se añadió el autoclave a la mezcla se extrajo dos veces 4000kg trioctilamina / metil terc-butil éter = 1/1; precipitación con etanol 6000kg fase acuosa El sólido obtenido por centrifugación vitamina A bruta BI fosfato monoéster de 1200 kg; después de 1200 kg de vitamina BI fosfato monoéster crudo producto de mezcla batiendo en agua 6000kg, abajo a O 5 ° C, la solución de sosa cáustica ajustar el sistema de valor de pH en este rango de temperatura a 10,0 12,0; Ajuste del pH terminado, para asegurar la temperatura del reactor 10 Se añadió 25 ° C dentro de 1200 kg de cloruro de benzoilo gota a gota, después de la adición es completa calor para completar la reacción; se filtró, el sólido se filtró, el filtrado se ajustó a 3,5 Valor de pH 4.0 sólido precipitado se aisló y se secó para dar un sólido blanco 1250kg, a saber, el benfotiamine. Rendimiento: 80,61%, Pureza: 98,50% ο Después de que el reactor se añadió ácido polifosfórico 3000 kg, se calentó a 90 110 ° C, los lotes 1000kg vitamina BI añadidos al padre de reacción, añadir después del aislamiento en este intervalo de temperatura durante 5 horas, 5000kg de agua de enfriamiento después de la reacción, la temperatura se elevó a 90 a 100 ° C hidrólisis 5 horas; se enfrió a temperatura ambiente, se añadió a la caldera 5000kg trioctilamina metil terc-butil éter mezcla se extrajo dos veces = / 1/1; Únete fase acuosa acetona 7000kg precipitar un sólido, mono - 1230kg se centrifuga para obtener el ácido fosfórico vitamina A bruta de BI; vitamina BI después de 1200 kg de producto monoéster de fosfato crudo mezcla batiendo en agua 6000kg, abajo a O 5 ° C, la solución de sosa cáustica ajustado dentro de este valor de pH del sistema rango de temperatura a 11,0 13,0; PH tras el ajuste para asegurar que se añadió gota a gota la temperatura del reactor dentro de 10 25 ° C dentro de cloruro de benzoilo 1200 kg, y después de la adición es completa calor a la finalización de la reacción; se filtró, el filtrado se ajustó a 3,5 el valor de pH a 4,0 sólido precipitado se aisló y se secó para dar un sólido blanco 1240kg, a saber benfotiamina. Rendimiento: 79,96%, Pureza: 98,50% ο Se añadió al ácido polifosfórico 4000kg caldera de reacción, se calentó a 100 120 ° C, los lotes 1000kg vitamina BI añade al padre de reacción, añadir, después de mantenerse en este rango de temperatura durante 4 horas, 8000kg de temple al agua después de la reacción, la temperatura se elevó a 90 el 1200kg vitamina monoéster de fosfato BI agua 6000kg crudo eran después se mezcla batida, se enfrió a O 5 ° C, se añadió gota a gota de sosa cáustica en este rango de ajuste de la temperatura del valor de pH del sistema a 9,0 11,0; ajuste de pH terminado, la temperatura del reactor para asegurar solución de 10 25 ° C dentro de cloruro de benzoilo 1200 kg, y después de la adición es completa calor a la finalización de la reacción; se filtró, el filtrado se ajustó a valor PH 3,5-4,0 sólido precipitado se aisló y se secó para dar un sólido blanco 1260kg, a saber benfotiamina. Rendimiento: 81,24%, Pureza: 98,70% ο Se añadió al ácido polifosfórico 5000kg caldera de reacción, se calentó a 110 130 ° C, los lotes 1000kg vitamina BI añade al padre de reacción, añadir, después de mantenerse en este rango de temperatura durante 3 horas, 10000kg enfriamiento con agua después de la reacción, la temperatura se elevó a 110 después de crudo monoéster 1200kg vitamina fosfato de BI mezcla batiendo en 6000kg agua, abajo a O 5 ° C, la solución de sosa cáustica en este intervalo de temperatura el ajuste del valor pH del sistema a la 8.0 10,0; Ajuste del pH final, se añadió 1200 kg de cloruro de benzoilo gota a gota para asegurar la temperatura de la caldera dentro de 10 25 ° C, después de la adición es completa calor para completar la reacción; se filtró, el filtrado se ajustó a valor de pH 3,5-4,0 sólido precipitado se aisló y se secó para dar un sólido blanco 1230kg, a saber benfotiamina. Rendimiento: 79,31%, pureza: 98,60% ο PATENTAR Ejemplo I: oxicloruro de fósforo 15. 33g (O. Imol) se añadió al agua 10. 8 ml, colocado en un baño de hielo con agitación O. 5 horas se añadió en porciones tiamina 26. 53g (O. lmol), se calentó a 50 ° C seguido de agitación durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente para obtener una solución de tiamina fósforo, el contenido de fósforo HPLC tiamina de 91,36%, ajustado con una solución de NaOH 15% a pH 8_9 la solución se añadió 28. Ilg (2 moles O.) benzoil cloruro, el 0_5 ° C con agitación, el seguimiento de los cambios de solución de reacción y de pH, el valor pH es estable, no cambia cuando el pH líquido de reacción, se continuó agitando durante I hora la reacción, la solución se ajustó a pH 3. 5 -4. 0, filtración por succión para dar un sólido 33. 58g Benfotiamine blanco. Rendimiento del 71,9%. MP: 164-165 ° C; H1 RMN (400 MHz, CDCl3): 2,18 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2 58 (. T, / = 6 7,2H), 4. 33 (t, / = 6.7,2H), 4 . 83 (s, 2H), 7. 44 (m, 2H), 7. 57 (dd, / = 7. 3, J = I. 5, 1H), 7. 60 (m, 2H), 7. 70 (s, 1H), 8. 67 (s, 1H). Ejemplo 2: Se añadió oxicloruro de fósforo 15. 33g (O. lmol) a un 7. 2 ml de agua, se colocó en un baño de hielo con agitación O. 5 horas se añadió en porciones tiamina 21. 23g (O. osmol), se calentó a 60 ° C seguido de agitación durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente para obtener una solución de tiamina fósforo, el contenido de fósforo HPLC tiamina de 92,37%, ajustado con una solución de NaOH 15% a pH 8_9 la solución se añadió 28. Ilg (O. 2 moles) cloruro de benzoilo, se agitó a 0-5 ° C, y el seguimiento del pH de la solución cambia de reacción, pH estable, el pH de la solución de reacción no cambia cuando la agitación se continuó durante I hora la reacción, el pH de la solución ajustado a 3. 5 -4. 0, filtración por succión para dar un sólido 27. 69g Benfotiamine blanco. Rendimiento 74,2%. MP: 164-165 ° C; H1 RMN (400 MHz, CDCl3). 2,18 (s, 3H), 2 56 (s, 3H), 2 58 (t, / = 6 7,2H.), 4. 33 (t, / = 6.7,2H), 4. 83 (s, 2H) , 7. 44 (m, 2H), 7. 57 (dd, / = 7. 3, / = 1. 5, 1H), 7. 60 (m, 2H), 7. 70 (s, 1H), 8 . 67 (s, 1H). Ejemplo 3: Se añadió oxicloruro de fósforo 15. 33g (O. lmol) a un 3. 6 ml de agua, se colocó en un baño de hielo con agitación O. 5 horas se añadió en porciones tiamina 15. 92g (O. 06mol), se calentó a 70 ° C seguido de agitación durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente para obtener una solución de tiamina fósforo, el contenido de fósforo HPLC tiamina de 93,23%, ajustado con una solución de NaOH 15% a pH 8_9 la solución se añadió 28. Ilg (O. 2 moles) cloruro de benzoilo, se agitó a 0-5 ° C, y el seguimiento del pH de la solución cambia de reacción, pH estable, el pH de la solución de reacción no cambia cuando la agitación se continuó durante I hora la reacción, el pH de la solución ajustado a 3. 5 -4. 0, filtración, benfotiamina era un sólido blanco 23. 71 g. Rendimiento del 84,7%. MP: 164-165 ° C; H1 RMN (400 MHz, CDCl3): 2,18 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2 58 (. T, / = 6 7,2H), 4. 33 (t, / = 6.7,2H), 4 . 83 (s, 2H), 7. 44 (m, 2H), 7. 57 (dd, / = 7. 3, / = 1. 5, 1H), 7. 60 (m, 2H), 7. 70 (s, 1H), 8. 67 (s, 1H). Ejemplo 4: Se añadió oxicloruro de fósforo 15. 33g (O. lmol) a un 7. 2 ml de agua, se colocó en un baño de hielo con agitación O. 5 horas se añadió en porciones tiamina 10. 62g (O. 04mol), se calentó a 80 ° C seguido de agitación durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente para obtener una solución de tiamina fósforo, el contenido de fósforo HPLC tiamina de 95,26%, ajustado con una solución de NaOH 15% a pH 8_9 la solución se añadió 28. Ilg (O. 2 moles) cloruro de benzoilo, se agitó a 0-5 ° C, y el seguimiento del pH de la solución cambia de reacción, pH estable, el pH de la solución de reacción no cambia cuando la agitación se continuó durante I hora la reacción, el pH de la solución ajustado a 3. 5 -4. 0, filtración, benfotiamina era un sólido blanco 15. 22g. Rendimiento del 85,2%. MP: 164-165 ° C; H1 RMN (400 MHz, CDCl3): 2,18 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2 58 (. T, / = 6 7,2H), 4. 33 (t, / = 6.7,2H), 4 . 83 (s, 2H), 7. 44 (m, 2H), 7. 57 (dd, / = 7. 3, / = 1. 5, 1H), 7. 60 (m, 2H), 7. 70 (s, 1H), 8. 67 (s, 1H). PATENTAR Síntesis I) de hidrocloruro de monofosfato de tiamina En el matraz de reacción se añadió fosfato, clorhidrato de tiamina, se añadió y se agitó para disolver pentóxido de fósforo, el control de la temperatura de reacción para completar el clorhidrato de tiamina de reacción, se añadió y se continuó la agitación después de la adición gota a gota de la hidrólisis de ácido clorhídrico concentrado de agua purificada se añadió gota a gota acetona cristalización gota a gota a elevar grano, filtración, se lavó con acetona cristal, vacío clorhidrato intermedios de secado de tiamina monofosfato; 2) Síntesis de Benfotiamine crudo En el clorhidrato de tiamina monofosfato matraz de reacción, se disolvió en agua purificada, se añadió hidróxido de sodio gota a gota para ajustar el pH a alcalino y constante, gota a gota cloruro de benzoilo, se añadió hidróxido de sodio mientras se controla el pH alcalino, para controlar la temperatura del pH de la reacción se mantuvo estable , el final de la reacción, se concentró se añadió ácido clorhídrico y se extrajo dos veces con acetato de etilo, se añadió la fase acuosa de hidróxido de sodio gota a gota hasta que el pH es ácido, la siembra de cristal de siembra, la filtración, el agua purificada y el cristal acetona, secado en vacío Benfotiamine crudo ; Ver también referencias 1. Noticias de la BBC . 18 de febrero de 2003. 2 J Lin, Alt A, J Liersch, RG Bretzel, H Brownlee (mayo de 2000). (PDF). Diabetes . 49 (Suppl1) (A143): 583. 3 Balakumar P, Rohilla A, Krishan P, P Solairaj, Thangathirupathi A (2010). . Pharmacol Res 61 (6): 482-8. doi: 10.1016 / j. phrs.2010.02.008. PMID 20188835. 4 Desde las edades son los agentes reales productivos de las complicaciones diabéticas, en teoría, si los pacientes diabéticos podrían bloquear la acción de los AGE por completo por el benfotiamine, el estricto control del azúcar en sangre, con su interrupción de estilo de vida y los riesgos para la salud y la vida de episodios hipoglucémicos graves, podría ser evitado, con implicaciones revolucionarias para el tratamiento de la diabetes. Hammes, HP; Du, X; Edelstein, D; Taguchi, T; Matsumura, T; Ju, Q; Lin, J; Bierhaus, A; Nawroth, P; Hannak, D; Neumaier, M; Bergfeld, R; Giardino, I; Brownlee, M (2003). . Nat Med 9 (3): 294-299. doi: 10.1038 / nm834. 5 Un Stirban, Negrean M, Stratmann B; et al. (2007). . Diabetes Care 30 (10): 2514-6. doi: 10.2337 / dc07-0302. PMID 17630265. 6 Stracke H, Hammes HP, Werkmann D; et al. (2001). . Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 109 (6): 330-6. doi: 10.1055 / s-2.001-17.399. PMID 11571671. 7 Un Stirban, Negrean M, Stratmann B; et al. (2006). . Diabetes Care 29 (9): 2064-71. doi: 10.2337 / dc06-0531. PMID 16936154. 8 Babaei-Jadidi R, Karachalias N, Ahmed N, Battah S, Thornalley PJ (2003). . Diabetes 52 (8): 2110-20. doi: 10.2337 / diabetes.52.8.2110. PMID 12882930. 9 Yamazaki, M (1968). . Vitaminas 38 (1): 12-20. 10 enlaces externos